呼吸道合胞病毒（Respiratory syncytial virus，RSV）是世界范圍內(nèi)5歲以下兒童呼吸道感染最常見病原體之一，尤其是在出生后的前6個(gè)月，嚴(yán)重危害兒童健康。據(jù)統(tǒng)計(jì)，每50例5歲以下全因死亡病例中，有1例為RSV所致。幾乎所有兒童在2歲之前都感染過RSV，但即使體內(nèi)有較高的特異性抗體滴度，也不能防止再感染。
RSV屬于肺病毒科正肺病毒屬，為非節(jié)段性單股負(fù)鏈RNA病毒，僅1個(gè)血清型，分為A、B兩個(gè)亞型。其基因組編碼11個(gè)蛋白質(zhì)，其中G和F蛋白為膜表面糖蛋白，是刺激機(jī)體產(chǎn)生中和抗體的主要抗原蛋白。依據(jù)G蛋白第2高變區(qū)基因特征，RSV的A和B亞型目前可進(jìn)一步分為22個(gè)和37個(gè)基因型。G蛋白和F蛋白主要負(fù)責(zé)介導(dǎo)病毒與宿主細(xì)胞黏附和融合。F蛋白誘導(dǎo)的中和抗體具有A/B亞型RSV的交叉保護(hù)，因此，F(xiàn)蛋白是抗RSV藥物和疫苗研發(fā)的主要靶蛋白。
RSV通過水平傳播、唾液飛沫以及接觸受污染的物體和表面?zhèn)鞑?。傳染源為有癥狀或無癥狀的RSV感染者。RSV所有年齡段人群普遍易感，RSV的平均基本傳染數(shù)（R0）為4.5，傳染性強(qiáng)。
RSV的流行受到不同地域和氣候的影響，我國北方地區(qū)主要以冬、春季流行為主（10月至次年3月），高峰在11-12月；南方感染高峰通常在冬季或潮濕雨季。同一國家或地區(qū)在同一時(shí)期可能呈現(xiàn)單一亞型為主或A/B亞型共同流行的特征。目前我國RSV流行基因型主要是A亞型的ON1基因型和B亞型的BA9基因型。
THAT'S HEADLINE
一、
發(fā)病機(jī)制
RSV感染的發(fā)病機(jī)制較為復(fù)雜，其主要機(jī)制為炎癥所致氣道阻塞、支氣管平滑肌痙攣及感染后氣道高反應(yīng)。
01-炎癥所致氣道阻塞
是RSV下呼吸道感染的主要致病機(jī)制。氣管、細(xì)支氣管和肺泡的上皮細(xì)胞是RSV感染的主要靶細(xì)胞。RSV感染可引起氣道纖毛上皮細(xì)胞脫落，脫落的氣道上皮細(xì)胞與中性粒細(xì)胞、纖維素、淋巴細(xì)胞在氣道中積聚引起氣道阻塞，同時(shí)黏液的過度分泌及氣道的水腫加劇了氣道阻塞。
02-支氣管平滑肌痙攣
支氣管及細(xì)支氣管上皮可因炎性反應(yīng)受損脫落，導(dǎo)致感覺神經(jīng)末梢暴露，并釋放活性物質(zhì)，導(dǎo)致支氣管平滑肌痙攣。
03-感染后氣道高反應(yīng)
嬰幼兒RSV感染后易發(fā)生氣道高反應(yīng)，與后期的反復(fù)喘息和哮喘的發(fā)生密切相關(guān)。氣道高反應(yīng)的發(fā)生與機(jī)體的免疫應(yīng)答、神經(jīng)調(diào)節(jié)機(jī)制、細(xì)胞代謝組學(xué)等的改變有關(guān)。
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二、
臨床表現(xiàn)
兒童RSV感染可引發(fā)上、下呼吸道疾病，不同年齡段癥狀各異。
01
小于2歲者，特別是6個(gè)月內(nèi)的嬰兒，主要表現(xiàn)為毛細(xì)支氣管炎或肺炎。病初2-4天出現(xiàn)發(fā)熱、鼻塞、流涕，隨后迅速出現(xiàn)咳嗽、喘息和呼吸急促（新生兒>60次/min，1個(gè)月-1歲>50次/min，1-2歲>40次/min），可有呼吸困難或喂養(yǎng)困難。查體可見呼氣相延長，雙肺廣泛哮鳴音和/或濕啰音，嚴(yán)重時(shí)有發(fā)紺、鼻翼扇動、胸壁吸氣性凹陷、心動過速和脫水等。
02
大于2歲兒童多表現(xiàn)為上呼吸道感染，如鼻塞、流涕、咳嗽和聲音嘶啞，可有發(fā)熱；亦可表現(xiàn)為氣管炎、支氣管炎和肺炎等下呼吸道感染。
兒童RSV感染還可導(dǎo)致呼吸道外并發(fā)癥，包括心臟并發(fā)癥如心肌炎、心律失常，神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥如驚厥、腦病，肝臟并發(fā)癥如肝炎或肝損害，以及抗利尿激素分泌異常進(jìn)而導(dǎo)致液體滯留和低鈉血癥。此外，重癥RSV感染可能合并細(xì)菌感染。
治 療
01
支持治療
RSV下呼吸道感染主要采用支持治療。包括監(jiān)測臨床狀態(tài)以及保證足夠的液體入量和提供正確氧療。
02
支氣管舒張劑及祛痰藥物
支氣管舒張劑通常對毛細(xì)支氣管炎無顯著療效，特別是對于沒有嚴(yán)重癥狀或喘息的患兒。但對于有重度呼吸窘迫和喘息的患兒，尤其是有哮鳴音而無濕啰音者，和/或有特應(yīng)性個(gè)人或家族史者，建議試用支氣管擴(kuò)張劑治療。伴有明顯氣道高分泌物的患兒可酌情使用祛痰藥物（如霧化N-乙酰半胱氨酸，霧化、口服或靜脈滴注鹽酸氨溴索等），用藥時(shí)應(yīng)注意監(jiān)護(hù)患兒有無氣道梗阻和/或呼吸困難。
03
糖皮質(zhì)激素
2024年《中國兒童RSV感染診療及預(yù)防指南》指出，對于第1次患毛細(xì)支氣管炎既往健康的嬰幼兒，不推薦使用全身或吸入糖皮質(zhì)激素。僅用于臨床疑似有潛在氣道反應(yīng)性或哮喘且沙丁胺醇治療有效的患兒。有特應(yīng)性個(gè)人史或家族史的喘息患兒可以試用。
04
抗病毒藥物
①重組人干擾素IFN-α霧化：IFN是一類具有廣譜抗病毒、抗腫瘤和免疫調(diào)節(jié)作用的蛋白質(zhì)，包括I、II和III型，分別具有不同的受體和功能，是機(jī)體天然免疫的關(guān)鍵組成部分。IFN-α屬于I型IFN，可誘導(dǎo)細(xì)胞產(chǎn)生抗病毒蛋白，抑制病毒RNA和蛋白質(zhì)的合成，廣泛應(yīng)用于兒童抗病毒感染治療。霧化吸入劑量和療程：IFN-α1b：2-4 μg/(kg·次)，2次/天；IFN-α2b：10萬-20萬IU/(kg·次)，2次/天；療程5-7天。
②利巴韋林：是一種核苷類似物，具有良好的體外抗RSV活性。通常不推薦RSV下呼吸道感染兒童常規(guī)應(yīng)用利巴韋林抗病毒治療，但免疫抑制（如造血干細(xì)胞移植等）患兒應(yīng)用利巴韋林可能獲益。
③齊瑞索韋（Ziresovir、AK-0529）：是一種口服劑型選擇性RSV融合蛋白（F蛋白）抑制劑。近日發(fā)表在NEJM上的一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、安慰劑對照、多中心的Ⅲ期臨床試驗(yàn)研究結(jié)果顯示，齊瑞索韋能夠顯著降低RSV感染嬰幼兒的病毒載量，改善臨床癥狀。
預(yù) 防
非藥物干預(yù)是RSV預(yù)防的主要方法，包括注意手衛(wèi)生、避免接觸呼吸道感染患者等。目前全球已獲批上市多種預(yù)防嬰幼兒RSV相關(guān)疾病的疫苗或單抗，包括母體免疫疫苗（通過母體接種疫苗，再將抗體通過胎盤傳遞給胎兒）和單克隆抗體（如帕利珠單抗、尼塞韋單抗），另有一些疫苗/單抗處于研發(fā)階段。
孕婦接種RSVPreF疫苗（Abrysvo）：孕婦在妊娠32+0周至36+6周肌內(nèi)注射1劑無佐劑重組RSV滅活疫苗（RSVPreF；Abrysvo）完成免疫接種，可為嬰兒提供出生后數(shù)月內(nèi)（約6月）RSV被動免疫保護(hù)。RSVPreF疫苗是目前唯一FDA批準(zhǔn)用于孕婦的RSV疫苗（國內(nèi)尚未獲批）。
兒童單克隆抗體免疫預(yù)防：尼塞韋單抗（Nirsevimab），通過靶向RSV F蛋白的融合前構(gòu)象提供被動免疫。該藥與融合前蛋白上的抗原位點(diǎn)?表位結(jié)合，通過抑制病毒與細(xì)胞膜融合以及病毒進(jìn)入細(xì)胞所必需的F蛋白的構(gòu)象變化來中和RSV。2023年12月長效尼塞韋單抗正式獲得國家藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)，是我國首個(gè)獲批上市的預(yù)防嬰幼兒RSV相關(guān)下呼吸道疾病的生物制品。目前國內(nèi)推薦即將進(jìn)入或出生在第一個(gè)RSV感染季（當(dāng)年10月-次年3月）的新生兒和嬰兒進(jìn)行接種。在流行季節(jié)前出生的嬰兒，推薦在10-11月間完成單抗注射液使用。在流行季節(jié)內(nèi)出生的嬰兒推薦在1月齡內(nèi)完成RSV單抗注射液使用。帕利珠單抗1998年獲美國FDA批準(zhǔn)上市用于預(yù)防下呼吸道RSV感染，該藥未在國內(nèi)批準(zhǔn)上市。與尼塞韋單抗不同，帕利佐單抗需要在整個(gè)RSV流行季每月進(jìn)行肌內(nèi)注射。
兒童疫苗開發(fā)現(xiàn)狀：目前，有多種方法用于開發(fā)RSV疫苗，包括納米顆粒疫苗、腺病毒載體疫苗、減毒活疫苗或嵌合疫苗、亞單位疫苗和mRNA疫苗等。其中，RSV 減毒活疫苗（LAV）是預(yù)防6個(gè)月及以上嬰幼兒和低齡兒童RSV感染的前景較好的候選疫苗。
RSV感染屬于自限性疾病，絕大多數(shù)患兒預(yù)后良好。少數(shù)患兒感染后期可出現(xiàn)反復(fù)喘息、支氣管哮喘，部分遺留感染后閉塞性細(xì)支氣管炎等。極少數(shù)患兒出現(xiàn)呼吸衰竭、神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥，甚至死亡。死亡多發(fā)生于小于6月齡及合并有心肺疾患的患兒。
END
供稿 | 兒科二病區(qū) 陳冉
編輯 | 魏馨
初審 | 張暉
復(fù)審 | 李偉琳
終審 | 陳水懷
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